Affronto nuovamente questo argomento perché spesso quello che fa la natura ha un suo perché, e difficilmente sbaglia. Nell’immaginario comune e nella narrativa medica d’attacco, il colesterolo viene spesso ritratto come un semplice “killer cardiovascolare” da abbattere senza riserve. La biochimica e la fisiologia, tuttavia, ci raccontano una storia diametralmente opposta: il colesterolo è la pietra angolare della produzione endocrina degli ormoni sessuali. Il colesterolo inoltre è un lipide “strutturale” di tutte le nostre membrane. E’ il componente lipidico non polare che modula la fluidità della membrana cellulare. E il sistema nervoso centrale (il cervello ed il midollo spinale) è l’organo a più alta concentrazione di colesterolo in assoluto. Il nostro cervello pur rappresentando solo il 2% del peso corporeo, contiene circa il 25% del colesterolo totale dell’organismo(1), dove il colesterolo è essenziale per la formazione della mielina, la “guaina isolante” che permette la conduzione elettrica dell’impulso nervoso e la costruzione e stabilizzazione delle sinapsi (il “collegamento elettrico” tra i diversi circuiti neuronali). Di seguito ho cercato di entrare nei dettagli in maniera molto sommaria sui diversi passaggi che dal colesterolo portano alla produzione degli ormoni sessuali maschili, ma anche femminili, in maniera divulgativa e quindi sicuramente con qualche imprecisione.
La Catena di Montaggio Steroidea
Tutti gli ormoni steroidei — dal progesterone al cortisolo, fino al DHEA e al testosterone — condividono la medesima “materia prima” di partenza: la molecola di Colesterolo (composta da 27 atomi di carbonio, C27). Nel testicolo (cellule di Leydig) del maschio , nell’ovaio (cellule della teca e della granulosa) della femmina e nella corteccia surrenale in entrambi i sessi, la sequenza di sintesi segue una progressione con successive fasi di “raffinamento molecolare” e progressivi tagli di atomi di carbonio.
- Colesterolo (C27) → Pregnenolone (C21): All’interno dei mitocondri, l’enzima CYP11A1 effettua il primo e cruciale taglio della catena laterale, rimuovendo 6 atomi di carbonio. È la tappa limitante dell’intera cascata.
- Pregnenolone → DHEA / Progesterone (C21): La molecola a 21 carboni si converte negli intermedi, chiave per l’accesso alle vie steroidee successive.
- Intermedi → Androstenedione (C19): Un ulteriore taglio di 2 carboni porta alla struttura base a 19 atomi di carbonio, comune ad androgeni ed estrogeni (2)
La Trappola dell’Ipocolesterolemia
Quando il colesterolo ematico o la sua sintesi endogena vengono ridotti in modo drastico e artificiale (ad esempio tramite terapie ipolipemizzanti spinte o diete prive di grassi nobili) ecco cosa succede:
- Mancanza di Mattoni: Le cellule endocrine si ritrovano prive del substrato lipidico fondamentale per innescare la catena di montaggio.
- Sofferenza Mitocondriale: L’inibizione della via metabolica del mevalonato depleta anche il Coenzima Q10, compromettendo l’efficienza mitocondriale proprio nel punto in cui deve avvenire la prima conversione da C27 a C21.
Proteggere il profilo lipidico non significa azzerare il colesterolo, ma garantirne l’integrità strutturale e metabolica per sostenere la vitalità, il recupero muscolare e la spinta androgenica fisiologica. Ma cosa comportano: a) l’abbassamento del colesterolo ematico a lungo termine b) l’assunzione di statine?
a) L’abbassamento del colesterolo ematico (che dipende veramente poco da quello introdotto a livello alimentare) porta ad una diminuzione della produzione degli ormoni sessuali: il Testosterone ed l’ Estradiolo(3). Interventi drastici sul colesterolo circolante (sia farmacologici, come le statine, sia per restrizioni lipidiche estreme) riducono il pool di colesterolo libero disponibile nei tessuti steroideogenici (gonadi e surrene), limitando il substrato iniziale per la reazione iniziale della conversione del Colesterolo in Pregnenolone, precursore degli ormoni sessuali. Questi ormoni sono essenziali, malgrado la loro denominazione fisiologica, ben al di là della funzione sessuale, per il mantenimento della massa muscolare e ossea, per contrastare sarcopenia (perdita di massa muscolare) ed osteopenia (perdita di massa ossea) . A qualsiasi età!
Ed è stato possibile misurare e mettere in relazione l’abbassamento del colesterolo ematico con una diminuzione della produzione di ormoni sessuali, sia nel maschio che nella femmina. Numerosi studi su pazienti maschi in trattamento con statine ad alto potenziale (o in condizioni di ipocolesterolemia severa) hanno misurato una riduzione significativa dei livelli plasmatici di Testosterone Totale e Libero. Poiché il testicolo umano sintetizza circa 6-7 mg di testosterone al giorno, una restrizione drastica del substrato ematico riduce la velocità della reazione limitante (enzima CYP11A1: colesterolo →pregnenolone). Questo calo si riflette clinicamente in una riduzione della libido, affaticamento cronico, una ridotta risposta anabolica all’allenamento ed una progressione della sarcopenia.
Nella donna, la dinamica coinvolge sia la corteccia surrenale, deputata alla sintesi ormonale specie dopo la menopausa (principale produttrice di DHEA e androstenedione) sia le ovaie (cellule della teca e della granulosa per la sintesi di estradiolo e progesterone). L’abbassamento drastico del colesterolo (spesso osservato anche nella triade dell’atleta caratterizzata da una perdita estrema della massa grassa come nelle atlete di endurance, maratonete, cicliste o in regimi low-fat estremi, nell’anoressia e in donne in terapia con statine) compromette la sintesi di pregnenolone surrenalico e ovarico. Nelle donne in età fertile, questo si traduce frequentemente in oligomenorrea o amenorrea dove il deficit di substrato (colesterolo) si somma alla soppressione dell’asse gonadotropo (GnRH). Nelle donne in post-menopausa, un colesterolo crollato azzera la conversione periferica e surrenalica degli androgeni in estrogeni, aggravando secchezza vaginale, atrofia vulvovaginale, legata alla carenza di estrogeni locali e peggiora la perdita di densità minerale ossea.(4,5)
Quando il colesterolo plasmatico crolla al di sotto della soglia critica (sotto i 150 mg/dL a causa di diete restrittive estreme, overtraining o dosaggi massicci di farmaci inibitori della HMG-CoA reduttasi) il risultato misurabile è un’iposecrezione a cascata di DHEA, testosterone ed estradiolo (6,7) E la diminuzione della colesterolemia per piu’ anni, come è stato messo in evidenza in studi validati, già ormai datati come in uno studio che potete ritrovare in una mia precedente newsletter, è correlata non con un effetto protettivo ma con un aumento delle patologie cardio vascolari e addirittura neurodegenerative (Demenze ed Alzheimer). Un colesterolo persistentemente ed eccessivamente basso compromette i meccanismi di autoriparazione vascolare e la stabilità delle lipoproteine ad azione trofica riparativa.
Studi di coorte a lungo termine hanno evidenziato che soggetti con livelli cronicamente molto bassi di colesterolo totale (spesso sotto i 140–150 mg/dL) presentano un paradosso epidemiologico: un aumento della mortalità per cause cardiovascolari non coronariche (ictus emorragici, insufficienza cardiaca congestizia e fragilità vascolare sistemica) e una perdita del tono trofico vascolare.(8). Un’ipocolesterolemia sistemica cronica e prolungata negli anni altera l’equilibrio lipidico delle membrane neuronali, compromette il traffico delle vescicole sinaptiche, riduce i fattori neurotrofici (come il BDNF) e accelera il danno neuronale. Questo si traduce clinicamente in un aumentato rischio di decadimento cognitivo accelerato, demenza vascolare e malattia di Alzheimer(9).
b) E ora veniamo a quanto riferiscono tutti i pazienti agganciati alle statine: gli immancabili dolori muscolari diffusi dovuti all’uso di statine. Vengono etichettati da chi le prescrive come “effetto collaterale” ma in realtà sono un effetto “sostanziale” delle statine perché il meccanismo d’azione è l’inibizione di un via enzimatica(HMG-CoA reduttasi) essenziale per la sopravvivenza e la funzionalità delle cellule muscolari con una conseguente miopatia indotta da farmaco. E’ una miopatia indotta da statine, mialgia, esaurimento energetico mitocondriale e apoptosi/atrofia miocellulare, che esitano a lungo termine in un quadro di sarcopenia iatrogena accelerata.(10,11) Questi effetti aggravano la progressione della sarcopenia, perdita di massa muscolare, fenomeno “biologico” legato all’età ma che dobbiamo e possiamo prevenire!
Questo lavoro divulgativo è una semplice ricerca da Medico , che spiega molte evidenze osservate da anni da Clinico, attento al paziente, prima che agli indici ematici. E’possibile fare riferimento agli articoli scientifici che riporto in consultazione, per chi voglia approfondire. Anche per i Colleghi che vi prescrivono le onnipresenti statine e che motivano la prescrizione con gravissimi rischi, non essendo a conoscenza di tutte le implicazioni di somministrare un farmaco soltanto perché il colesterolo totale si discosta dal parametro di laboratorio deciso a tavolino, come spesso avviene, da chi redige le “linee guida”. Un contributo per tutti quelli che mi seguono… da inoltrare anche ai Colleghi prescrittori di Statine, sempre lieto di confrontarmi con un Collega.
E nei miei piani di nutrizione clinica non vengono abbattuti i lipidi, nutrienti essenziali, che controllo siano assunti con regolarità con il mio servizio di monitoraggio metabolico nutrizionale!
Buona Salute.
Dottor Donatini
1) Dietschy, J. M., & Turley, S. D. (2001). Cholesterol metabolism in the central nervous system during development and in adulthood. Annual Review of Neuroscience, 24(1), 1121-1156. (Riferimento cardine che dimostra come il SNC mantenga un pool di colesterolo isolato e indipendente dal sistema circolatorio periferico, sottolineandone l’importanza strutturale assoluta per la mielinizzazione e la funzione sinaptica).
2) Miller, W. L., & Auchus, R. J. (2011). The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocrine Reviews, 32(1), 81–151.
3) Dietschy, J. M., Turley, S. D., & Spady, D. K. (1993). Role of cholesterol in the endocrine glands. Journal of Lipid Research, 34(10), 1637-1659.
4) Bruckert, E., et al. (2010). Musculoskeletal symptoms and statin therapy. American Journal of Cardiovascular Drugs, 10(6), 353-372.
5) Ahrens, R. A., et al. (1985). A possible mechanism for the inadequate testosterone levels associated with fasting and low-fat diets. The American Journal of Clinical Nutrition, 41(4), 810-815.
6) Jacobs, D., et al. (1992). Report of the Conference on Low Blood Cholesterol: Mortality and Public Health Issues. Circulation, 86(3), 1046-1060.
7) Engelberg, H. (1992). Low serum cholesterol and subnormal steroidogenesis. Journal of Clinical Epidemiology, 45(4), 363-366.
8) Schatz, I. J., et al. (2001). Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. The Lancet, 358(9279), 351-355.
9) Mielke, M. M., et al. (2005). Serum cholesterol levels throughout the adult life span and the risk of Alzheimer’s disease. Neurology, 64(11), 1689-1695. 1
0) Thompson, P. D., Clarkson, P., & Karas, R. H. (2003). Statin-associated myopathy. JAMA, 289(13), 1681-1690.
11) Sirvent, P., et al. (2005). Statin side effects: mitochondrial damage and the impact on muscle cells. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 8(6), 633-638.
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